【人物与科研】浙江理工大学吴小锋教授课题组：钯催化羰基化反应合成二吲哚甲烷类化合物

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导语

二吲哚甲烷（BIMs）广泛存在于天然产物、药物及生物分子中，它们普遍拥有很好的生物活性，近年来引起了研究人员的广泛关注，尽管已经开发了很多的合成策略，但发展简洁高效的方法合成BIMs仍极具挑战。最近，浙江理工大学吴小锋教授课题组利用钯催化羰基化反应策略，由碘苯和吲哚简单高效地合成了一系列二吲哚甲烷类化合物（Journal of Catalysis, 2018, 362, 74）。

吴小锋教授课题组简介

吴小锋教授课题组现有研究人员13人，目前主要研究工作包括过渡金属催化新型羰基化反应的研究、杂环化合物的合成、新型羰源的开发和应用。

吴小锋教授简介

吴小锋，特聘教授，博士生导师。2007年毕业于浙江理工大学并获得学士学位。硕士就读于法国雷恩第一大学。博士就读于德国罗斯托克大学，师从Matthias Beller教授，于2012年1月获得博士学位。毕业后在德国罗斯托克大学莱布尼兹研究所开展独立研究工作，同年作为特聘教授于浙江理工大学开展独立研究工作，主要从事过渡金属催化羰基化反应研究。先后在Chem. Rev., J. Am. Chem. Soc.,Angew. Chem. Int. Ed., Chem等国际知名期刊上发表SCI收录论文共200余篇。

前沿科研成果

钯催化羰基化反应合成

二吲哚甲烷类化合物

羰基化反应自开发以来发展极快，已经对人类的生活产生了重大的影响。吴小锋教授课题组在该领域取得了一系列的进展(Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 4986; Chem. Rev. 2013, 113, 1; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 1152; Chem. Rev. 2018, DOI: 10.1021/acs.chemrev.8b00068)。

最近，吴小锋教授课题组将羰基化反应巧妙地运用在具有优良生物活性的热门化学物质二吲哚甲烷的合成上，通过使用替代羰源1,3,5-均三甲酸苯酚酯（TFBen），高效、高收率地得到了一系列二吲哚甲烷类化合物（TFBen是一种安全高效的替代羰源，由吴小锋教授课题组开发和应用，并已上架到Sigma-Aldrich）。

（来源：Journal of Catalysis）

作者首先选用N-甲基吲哚1a和碘苯2a作为模型反应底物，PdCl₂(PPh₃)₂为催化剂，Et₃N为碱，依次对反应溶剂、温度、配体、羰源进行了一系列的筛选（Table 1）。最终，作者筛选出最佳反应条件：以DMSO为溶剂，以P(o-tolyl)₃为配体，以TFBen为替代羰源，1a和2a在70 ℃下反应24 h后以95%的收率生成目标产物。

获得最佳反应条件后，作者先对芳基碘进行了底物拓展（Table 2）。总的来说，带有不同基团的芳基碘在反应中都有较好的收率。与带有吸电子基团的碘苯（3aj-3aq）相比，带有供电子基团的碘苯（3ab-3ai）有更高的收率。除了碘苯类化合物之外，杂环芳基碘如3-碘噻吩（3at），也能以良好的收率得到目标产物。

（来源：Journal of Catalysis）

随后，作者对吲哚类底物进行了拓展。吲哚的2位引入一个甲基（3ba）并不影响反应进行，并且反应能得到优异的收率。吲哚的3位引入一个甲基（3ca），反应不能发生。直接用吲哚来进行反应（3fa），反应依然可以获得优异的收率。此外，在吲哚的其他位上引入不同的基团（3ga-3ia），并不影响反应的收率。

（来源：Journal of Catalysis）

为了探究该反应的机理，作者进行了一系列的控制实验。首先，作者摘除吲哚，只使用碘苯在标准条件下反应，以41%的收率得到苯甲醛（Scheme 1, 1）。随后，作者直接用1a和苯甲醛在甲酸和DMSO中反应，能够以66%的收率得到目标产物（Scheme 1, 2）。进一步，作者对模型反应进行研究，发现不加入甲酸作为氢源时反应无法发生（Scheme 1, 3）。

（来源：Journal of Catalysis）

基于以上控制实验，作者提出了可能的反应机理（Scheme 2）。首先芳基碘化物通过还原羰基化原位生成苯甲醛，然后在甲酸的促进下吲哚对苯甲醛进行亲核加成，得到了目标产物。这也就可以解释为什么带有吸电子基团的碘苯收率相应的降低。因为带有吸电子基团的碘苯的一氧化碳插入缓慢，同时苯甲酰钯中间体的稳定性会相应降低，从而使苯甲醛的收率降低，最终影响了目标产物的收率。

（来源：Journal of Catalysis）

该工作发表在Journal of Catalysis上（Journal of Catalysis, 2018, 362, 74）。作者分别为：Xinxin Qi, Han-Jun Ai, Ning Zhang, Jin-Bao Peng, Jun Ying, Xiao-Feng Wu。该工作得到了国家自然科学基金委的支持和浙江省自然科学基金的资助。

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